LMO2
LMO2 forma parte de una familia de proteínas (LMO 1,2,3,4) implicadas en gran variedad de neoplasias malignas.
LMO2 se expresa en los centros germinales de los folículos secundarios y en neoplasias hematológicas como las leucemias linfoblástica y mieloide aguda, el linfoma difuso de células grandes de fenotipo B y el linfoma folicular; se expresa también en cáncer de próstata. Es un marcador predictivo en leucemia linfoblástica y un marcador subrogado de los reordenamientos del gen MYC en linfomas agresivos.
Mediante la IHQ detectamos una tinción nuclear nítida.
PRAME ( Preferentially Expressed Antigen in Melanoma)
Antígeno asociado preferentemente al melanoma maligno, reconocido por los linfocitos T citolíticos.
Permite detectar la gran mayoría de los melanomas “in situ” y metastásicos en órganos y ganglios; pero es raramente positivo en nevus, por lo que resulta de gran utilidad en el diagnóstico diferencial.
También es positivo en cáncer testicular, linfoma de Hodgking y cáncer de mama, a la vez que distingue entre timoma (0%) y carcinoma tímico (100%).
La IHQ presenta tinción nuclear, de fácil evaluación.
MURINE DOUBLE MINUTE 2 (MDM2)
MDM2 es una fosfoproteína nuclear cuya transcripción es activada por el gen P53 y que, a su vez, enlaza con P53 eliminando su bloqueo sobre el ciclo celular.
La expresión nuclear de MDM2 se ha demostrado como característica del liposarcoma bien diferenciado y del liposarcoma desdiferenciado. Su utilidad en el primer caso es el diagnóstico diferencial con lipoma. En el liposarcoma desdiferenciado permite distinguirlo de otros tipos de sarcomas de alto grado. La expresión inmunohistoquímica de MDM2 se presenta también en otros sarcomas de baja incidencia como el sarcoma intimal de arteria pulmonar y el osteosarcoma de bajo grado. También se presenta en tumores óseos de células gigantes, gliomas y algunas neoplasias epiteliales.
El estudio de MDM2 puede también efectuarse o complementarse demostrando su amplificación con FISH.
FUMARATO HIDRATASA (FH)
La fumarato hidratasa es una enzima metabólica que forma parte del ciclo de Krebs y cataliza reversiblemente la hidratación del fumarato a malato.
En condiciones de normalidad la inmunohistoquímica detecta su expresión en el citoplasma celular.
Sus mutaciones en línea germinal se asocian con el síndrome de leiomiomatosis hereditaria y carcinoma de células renales y su pérdida de expresión inmunohistoquímica permite el diagnóstico en fases tempranas de la enfermedad. También predisponen a leiomiomas uterinos o cutáneos y a carcinoma renal papilar tipo II.
p16 (INK4a)
Proteína codificada por el gen supresor CDKN2 (MST1, INK4a) situado en el cromosoma 9p21, inhibidora de las quinasas dependientes de ciclinas, cdk4 y cdk6, que participan en la regulación de la fase G1 del ciclo celular. La expresión de esta proteína está estrictamente regulada en células normales en las que se expresa a niveles muy bajos, no detectándose mediante inmunohistoquímica. Por el contrario, p16 (INK4a) se encuentra sobreexpresada en la lesión escamosa intraepitelial de cérvix uterino (SIL) relacionada con papilomavirus humano (HPV). Es especialmente frecuente en lesiones de alto grado (H-SIL), en carcinoma escamoso y en lesiones con cepas de HPV asociadas a alto riesgo de progresión. En SIL de bajo grado la expresión es más heterogénea y el epitelio cervical normal es negativo. La positividad inmunohistoquímica se observa en núcleo y citoplasma y es de utilidad en el diagnóstico diferencial de SIL en biopsias o frotis citológicos. También resulta de utilidad su expresión en el diagnóstico de adenocarcinomas endocervicales asociados a HPV. Se ha reportado también positividad de p16 en melanoma, gliomas y en otras neoplasias (mama, vejiga urinaria, colon, pulmón, endometrio, próstata y riñón).
SOX-10
Factor de transcripción nuclear relacionado con el desarrollo de células de Schwann y melanocitos.
Es útil en el diagnóstico de melanomas, incluida la variante desmoplásica, y tumores de vainas nerviosas periféricas. Se expresa también en células mioepiteliales (glándula salival, mama y glándulas sudoríparas), en células gliales, nevus, tumor de células granulares y sarcoma de células claras.
En melanomas, es también útil para detección de metástasis en el ganglio centinela.
EBER-ISH
El virus de Epstein Barr (VEB) es un gamma herpes virus que infecta a más del 90% de la población adulta durante su vida, en forma de portadores asintomáticos del virus.
La infección primaria durante la infancia suele ser asintomática, pero cuando ocurre durante la adolescencia o más tarde, puede causar mononucleosis infecciosa autolimitada. VEB puede causar tanto una infección lítica como una infección latente. Durante la infección lítica, hay producción de virus, lisis de las células huésped y una amplia expresión de
proteínas virales. La infección lítica ocurre principalmente en ciertas células epiteliales, así como en los linfocitos B a través del receptor CD21.
Cuando se resuelve la infección aguda el virus pasa a estado de latencia en las células B de memoria, donde sólo se expresa una pequeña porción del genoma viral.
El VEB es potencialmente oncogénico y se asocia con el linfoma de Burkitt, linfoma de células B, linfoma de Hodgkin, algunos linfomas de células T, transtornos linfoproliferativos asociados a inmunosupresión, carcinoma nasofaríngeo y el cáncer gástrico
SATB2
La proteína SATB2 es un factor de transcripción nuclear que, además de su utilidad como marcador de diferenciación osteoblástica, representa un nuevo recurso inmunohistoquímico en el diagnóstico del adenocarcinoma de colon y recto, por su expresión nuclear en el epitelio glandular del intestino grueso y en sus neoplasias. Distintos estudios han demostrado alta sensibilidad y especificidad para establecer el origen primario colorectal, es positivo en más del 95% de carcinomas primarios de colon y raramente en otras neoplasias. Se ha descrito también su expresión en tumores neuroendocrinos de colon o apéndice y, con menor frecuencia, en carcinoma urotelial, en carcinoma de célula pequeña de vejiga, próstata o pulmón y en el tumor de Merkel, todos ellos, por sus características microscópicas, no suelen formar parte del diagnóstico diferencial. En algunos estudios, la combinación de SATB2 y CK20 identifica el 95% de carcinomas colorectales y llega al 100% de especificidad añadiendo CK7. Destaca en especial la eficacia de SATB2 en algunos diagnósticos diferenciales de alta dificultad como el del carcinoma mucinoso ovárico con neoplasia mucinosa apendicular y el del adenocarcinoma pulmonar de tipo entérico con metástasis de carcinoma colorectal.
INSULINOMA-ASSOCIATED PROTEIN 1 (INSM1)
INSM1 codifica un factor de transcripción que interviene en el desarrollo de tejidos neuroendocrinos. Es clave en el desarrollo temprano del páncreas endocrino, glándula adrenal y pan-neurogénico. Recientemente, INSM1 se ha convertido en un biomarcador de elección, sensible y altamente específico para tumores neuroendocrinos en general. Es un recurso de gran utilidad en el diagnóstico del carcinoma neuroendocrino pulmonar, especialmente cuando el patrón microscópico no se acompaña de positividad con los marcadores específicos usuales como sinaptofisina y cromogranina.
NKX3.1
NKX3.1 es un gen supresor que se encuentra frecuentemente alterado (LOH) en adenocarcinomas de próstata, especialmente en casos avanzados o de alto grado. Su expresión inmunohistoquímica se encuentra en más del 90% de adenocarcinomas de próstata de alto grado y se considera altamente específica para establecer origen prostático en neoplasias, aunque puede también expresarse en carcinoma lobulillar de mama. Su sensibilidad para origen prostático en estudios de metástasis es superior a la del PSA y se aproxima al 100%. También es de utilidad en el diagnóstico diferencial con carcinoma urotelial de alto grado.
STAT6 (Signal transducer and activator of transcription 6)
El gen STAT6, un miembro de la familia de transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT), forma fusiones recurrentes con NAB2 en el cromosoma 12q13 en la mayoría de los tumores fibrosos solitarios. El STAT6 inactivado se puede encontrar en forma de dímero ubicado en el citoplasma. La fusión STAT6 y NAB2 permite que la STAT6 citosólica migre al núcleo, donde mediante inmunohistoquímica podemos detectar su expresión.
Las transcripciones de la fusión NAB2-STAT6 se ha detectado en la mayoría de tumores fibrosos solitarios (96%), pero no en meningiomas, hemangioblastomas, schwannomas y hemangiomas. Esto hace que STAT6 sea un marcador útil para distinguir tumores fibrosos solitarios de otros tumores morfológicamente similares. Su especificidad, aunque alta, presenta limitaciones puesto que se ha descrito expresión de STAT6 en liposarcomas mixoides, en fibrosarcomas mixoides y en liposarcomas desdiferenciados.
PD-L1
PD-L1 es una proteína de superficie celular que se expresa constitutivamente en las células presentadoras de antígeno (macrófagos y células dendríticas) o de forma inducida en diversos tipos celulares en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias.
La molécula PD-L1, expresada en muchas células cancerígenas e inmunes, tiene un papel crucial en la resistencia de las células tumorales a la acción del sistema inmune del paciente. PD-L1 se une a los receptores PD1 localizados en los linfocitos T suprimiendo su migración, proliferación y acción citotóxica, evitando así que las células cancerígenas malignas sean reconocidas y eliminadas de forma eficiente.
Mediante el bloqueo de la vía PD1/PD-L1 se produce una mejora de la efectividad de las células T en el microambiente del tumor mientras tenga lugar la interacción. En base a este principio, se han diseñado diversos fármacos con la finalidad de activar el sistema inmune o volver a despertar las respuestas inmunes silenciadas mediante la supresión de la acción de los inhibidores que paralizan a las células T y crean un estado de tolerancia inmune.
Diversas publicaciones apoyan la utilización de inmunoterapia frente al cáncer. El tratamiento con anticuerpos que bloquean PD1 y PD-L1 ha sido aprobado y utilizado en clínica con resultados positivos y a menudo de larga duración. El anticuerpo monoclonal pembrolizumab ha sido aprobado por la FDA y por la Comisión Europea para el tratamiento del NSCLC avanzado, mientras que otros fármacos están siendo evaluados en ensayos clínicos.
CD123
CD123 es una glicoproteína de membrana, concretamente la subunidad alfa del receptor de la interleuquina-3. Esta citoquina promueve la progresión del ciclo celular y la diferenciación, mientras que inhibe la apoptosis de las células hematopoyéticas.
Se ha observado expresión del antígeno CD123 en las células precursoras mieloides, macrófagos, células dendríticas plasmocitoides, mastocitos, basófilos y megacariocitos.
Se expresa intensamente en múltiples blastos leucémicos y en células madre leucémicas y parece ser una excelente diana terapéutica de las mismas.
Estudios recientes han demostrado que este marcador se expresa intensamente en las células madre de pacientes con leucemia mieloide aguda, en estos casos se correlaciona con un peor pronóstico. También se expresa ampliamente en la médula ósea de pacientes con un síndrome mielodisplásico.
Útil en el diagnóstico de la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas y en la linfadenitis crónica necrotizante (enfermedad de Kikuchi), así como en el diagnóstico de trastornos de células B con linfocitos vellosos circulantes, ya que su expresión es típica en la leucemia de células peludas (tricoleucemia).
IgG4
La enfermedad relacionada con IgG4 es una entidad clínico-patológica recientemente descrita en diversos órganos, que presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas y que frecuentemente puede ser confundida con procesos malignos.
Se caracteriza por presentar una infiltración lifoplasmocitaria difusa con la presencia de abundantes células plamáticas IgG4 positivas, fibrosis con patrón estoriforme y flebitis obliterativa.
Para un correcto diagnóstico, el análisis histológico debe ir acompañado de un estudio inmunohistoquímico que permita confirmar la presencia de un número de células IgG4 positivas considerablemente mayor de lo normal en los tejidos afectados, oscilando su número en función del tejido. Asimismo se han descrito cocientes significativamente más altos de IgG4/ IgG (normalmente > 40%).
La afectación pancreática fue la primera descrita, por este motivo se considera la pancreatitis autoinmune de tipo I como la afectación prototipo, afectando al 41% de los pacientes con enfermedad esclerosante asociada a IgG4. También es frecuente la afectación de glándulas salivales, previamente conocida como enfermedad de Mikulicz (localizada en las glándulas lacrimales, parótidas y submandibulares) y tumor de Kütner (en las glándulas submandibulares). A nivel ocular tendríamos la dacrioadenitis crónica esclerosante, la inflamación orbitaria idiopática, colangitis esclerosante a nivel de vía biliar y muy a menudo asociada a pancreatitis autoimune, en tiroides tiroiditis con hipotiroidismo incluyendo la tiroiditis de Riedel o de Hashimoto, etc.
La expresión de IgG4 tiene relevancia terapéutica, con buena respuesta a la corticoterapia sistémica.
GS (Glutamina Sintetasa)
La glutamina sintetasa es una enzima citoplasmática, regulada por la β-catenina, que combina glutamato con amoniaco para producir el aminoácido glutamina. En el hígado normal la expresión GS se limita a los hepatocitos centrolobulillares que bordean las venas centrales.
Se ha descrito sobreexpresión difusa de GS en el carcinoma hepatocelular (HCC), por lo que resulta de gran utilidad para distinguir nódulos con displasia de alto grado de HCC bien diferenciados. Es también útil para diferenciar entre la hiperplasia nodular focal (FNH) y el adenoma hepatocelular (HCA).
En la FNH se observa una distribución geográfica irregular de sobreexpresión de GS. En el HCA y el HCC la expresión de GS presenta diversos patrones, todos ellos distintos del observado en la FNH. En los adenomas con mutación de β-catenina la GS se expresa de forma difusa, mientras que en adenomas con β-catenina normal la GS está ausente en grandes áreas de la lesión pero puede presentarse en áreas periféricas del tumor con patrón de expresión irregular y/o centrozonal. Por este motivo, aunque la expresión GS parece diferenciar de forma inequívoca FNH de HCA en muestras de resección completa, es menos fiable en las biopsias con aguja.
ANHIDRASA CARBONICA IX (CAIX)
La CAIX es una zinc-metaloenzima que regula el equilibrio ácido-base. Su capacidad para el transporte de dióxido de carbono y mantener la homeostasis celular puede jugar un papel clave en la progresión tumoral, permitiendo que las células tumorales puedan adaptarse y sobrevivir incluso bajo condiciones de hipoxia.
La proteína de membrana CAIX es positiva en el 85-100% de los carcinomas renales de células claras y mayoritariamente negativa en otros subtipos de carcinoma renal como el carcinoma cromófobo y el oncocitoma.
Otras neoplasias genitourinarias o suprarrenales con apariencia de células claras pueden presentar expresión de CAIX, incluyendo carcinoma urotelial, carcinoma escamoso, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de la corteza suprarrenal y el tumor de células de Sertoli.
CAIX también se expresa en la mayoría de carcinomas del endometrio, estómago, cuello uterino, mama, pulmón, hígado y en neoplasias cerebrales, tumores neuroendocrinos y mesoteliomas.
En los tejidos normales CAIX se expresa en el tracto gastrointestinal, principalmente en el estómago y la vesícula biliar.
CD7
CD7 es una glicoproteína de membrana y el primer antígeno específico de linfocito T en expresarse. Asimismo, es también el único marcador temprano que perdura a lo largo de la diferenciación.
Se ha observado la expresión del antígeno CD7 en la mayoría de los linfocitos T de sangre periférica, linfocitos natural killer y timocitos.
Es útil en el diagnóstico diferencial entre linfoma de células T y linfoma de células B.
CD23
CD23, o receptor de baja afinidad por IgE, es una glicoproteína de membrana que interviene en la regulación de la producción de IgE y en la diferenciación de las células B.
La expresión normal de CD23 se encuentra restringida a determinados subtipos de linfocitos B (linfocitos B activados de los centros germinales y en menor medida en los linfocitos B de los mantos foliculares), en monocitos y en las células dendríticas foliculares.
La detección de CD23 es de interés en el diagnóstico del linfoma linfocítico de célula pequeña/leucemia linfática crónica, resultando útil en el diagnóstico diferencial de los linfomas de células del manto en los que está ausente. También resulta útil en el diagnóstico de neoplasias de células dendríticas centrofoliculares.
c-MYC (avian myelocytomatosis viral oncogene homolog)
El reordenamiento del gen MYC es característico del linfoma de Burkitt y también está presente en el 10-15% de los linfomas difusos de célula grande (DLBCL) y en el 35-50% de los linfomas B con características intermedias entre Burkitt y DLBCL. La translocación de MYC se asocia a mal pronóstico y escasa respuesta a terapias con R-CHOP, especialmente en casos que también presentan sobreexpresión de BCL2.
La expresión inmunohistoquímica de proteína nuclear en más del 70% de células tumorales es indicativa de la presencia de reordenamiento con alta sensibilidad y especificidad, por lo que resulta útil como test de cribado.
GATA3 (GATA binding protein 3 to DNA sequence [A/T]GATA[A/G])
La proteína nuclear GATA3 reconoce las secuencias de nucleótidos G-A-T-A de los promotores de genes diana y activa o reprime la transcripción de estos genes.
GATA3 se expresa principalmente en el carcinoma de mama, en el carcinoma urotelial y en los paragangliomas (78%). En raras ocasiones se observa en tumores de otros órganos como el adenocarcinoma endometrial de tipo endometrioide, tumores paratiroideos y de glándula salival.
En mama, se expresa en todos los carcinomas lobulillares y en la mayoría de los ductales invasivos (70-92%). Se ha observado que la expresión de GATA3 está relacionada con el estado de ER, PR y HER2 del tumor, siendo menos frecuente en el subtipo luminal y en los carcinomas triple negativos. Dada su alta sensibilidad y especificidad para el carcinoma de mama, resulta útil su inclusión en el panel de diagnóstico para filiación de metástasis.
También en el carcinoma urotelial se observa expresión de GATA3 en la gran mayoría de casos (84-100%), particularmente en los carcinomas invasivos y de alto grado. Resulta útil, por tanto, en el panel de diagnóstico diferencial con otras neoplasias de origen genitourinario como el carcinoma de células renales o el carcinoma de próstata, en las que es negativo.
Detección inmunohistoquímica de la translocación del gen ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)
La translocación del gen ALK, descrita por primera vez en el linfoma anaplásico de células grandes, ha sido identificada en diversos tumores incluyendo el cáncer de pulmón de célula no pequeña, tumores inflamatorios miofibroblásticos y neuroblastomas. En la variante más común la porción N-terminal del gen EML4 se fusiona con el dominio cinasa intracelular de ALK, existiendo múltiples variantes dependiendo del punto de ruptura del gen EML4. El gen de fusión resultante determina la expresión de una proteína de fusión, un receptor ALK activado de manera constitutiva, que podemos detectar mediante inmunohistoquímica.
La translocación del gen ALK se ha descrito en, aproximadamente, el 5% de los carcinomas de pulmón de célula no pequeña, siendo más frecuente en adenocarcinomas de pacientes jóvenes, no fumadores y con patrón mucoide intracitoplásmico (células en anillo de sello).
La detección de la translocación EML4-ALK permite la selección de pacientes susceptibles de responder al tratamiento con crizotinib, un inhibidor de ALK y c-MET que induce la apoptosis e inhibe el crecimiento celular en aquellos pacientes portadores de la translocación. También se ha destacado recientemente que los pacientes portadores de ésta translocación no responden al tratamiento con inhibidores tirosin-cinasa de EGFR (erlotinib y gefitinib).
HHV8 / Herpes virus 8 humano
El Herpes virus 8 humano es capaz de infectar distintos tipos celulares en los que generalmente se encuentra en forma latente como una estructura episómica nuclear. El anticuerpo anti-HHV8 permite la detección del antígeno latente nuclear (LNA) del herpes virus 8 humano implicado en la patogenia de algunas neoplasias, como el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Castleman sistémica y los linfomas primarios de cavidades, resultando útil para su diagnóstico.