Alrededor del 80% de los carcinomas de pulmón pertenecen a alguna de las estirpes englobadas en el término carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), que incluye el adenocarcinoma, el carcinoma escamoso y el carcinoma de célula grande. El CPNM suele diagnosticarse en estadios avanzados, sin opciones de tratamiento quirúrgico, y la tasa de supervivencia a 5 años no supera el 10%. El tratamiento con quimioterapia estándar consigue prolongar ligeramente la supervivencia y el intervalo libre de enfermedad. En los últimos años diversas líneas de investigación han proporcionado terapias personalizadas para mejorar el pronóstico de esta enfermedad.

El punto de partida fué la demostración de sobreexpresión del receptor transmembrana EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) en el 40-80% de CPNM. De éste receptor dependen dos vías de transducción de señales cruciales en el desarrollo de los tumores sólidos, la vía PI3K/AKT/mTOR y la vía RAS/RAF/MEK/MAPK. Ambas controlan el crecimiento de las células tumorales, su capacidad invasiva y procesos como la angiogénesis y la apoptosis, entre otros. En los últimos años, diversos estudios han proporcionado estrategias terapéuticas para bloquear, tanto el EGFR y como otras moléculas involucradas en sus vías de señalización.

El gen que codifica el receptor y lleva su mismo nombre (EGFR), pertenece a la familia de oncogenes erbB y se halla situado en el brazo corto del cromosoma 7. En 2004 se evidenció que las mutaciones en el exón 19 (deleciones in-frame) y en el exon 21 (L858R) del gen, ambos responsables de codificar la parte citoplasmática del receptor con actividad tirosina cinasa, se comportaban como factores predictivos de respuesta a fármacos inhibidores de ésta actividad (TKIs) tales como gefitinib y erlotinib. Estas mutaciones se presentan preferentemente en adenocarcinomas y son más frecuentes en mujeres no fumadoras y de raza asiática. La mayoría de pacientes que inicialmente tienen buena respuesta a TKIs acaban desarrollando una resistencia secundaria al tratamiento relacionada con la amplificación del gen MET o la aparición de una mutación secundaria en el exón 20 del propio gen EGFR (T790M). Recientemente se ha descrito que las inserciones en éste exón confieren resistencia primaria a TKIs.

Una revisión clave de la clasificación del adenocarcinoma pulmonar publicada conjuntamente por la International Association for the Study of Lung Cancer, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society, en febrero de 2011 enfatiza la importancia de la determinación del estado mutacional del EGFR en todos los CPNM, y muy especialmente en los adenocarcinomas, ya que los portadores de la mutación pueden beneficiarse de tratamiento con TKIs en primera línea. Según un estudio realizado en población española, un 16.6% de los pacientes de cáncer de pulmón podrían beneficiarse de este tratamiento.

 

Bibliografía

• Travis W et al. J Thorac Oncol. 2011 Feb;6(2):244-85
• Keedy V et al. J Clin Oncol. 2011 May;29(15):2121-2127.
• Rosell R et al. N Engl J Med. 2009;361:958-67.
• Ladanyi M et al. Mod Pathol. 2008 May;21 Suppl 2:S16-22.

 

2 / 2014 / Ruth Román