Un 40% de los tumores colorectales metastásicos son portadores de alguna mutación en los codones 12 o 13 del exón 2 del gen K-RAS. Estas mutaciones, a excepción de la G13D1, confieren resistencia al tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)2,3. La American Society of Clinical Oncology (ASCO)4 recomienda desde el año 2009 el estudio de estas mutaciones en los tumores de todos los pacientes candidatos al tratamiento y administrarlo únicamente a aquellos pacientes con tumores nativos para K-RAS (exón 2).
La evidencia acumulada en estos años ha puesto de manifiesto que la respuesta a la terapia anti-EGFR en los pacientes con tumores sin ninguna mutación en el exón 2 de K-RAS no era la esperada ya que no todos los pacientes respondían al tratamiento. Una de las estrategias para intentar explicar esta falta de respuesta fue ampliar el espectro de las mutaciones estudiadas, tanto a otros exones de K-RAS, como a otros miembros de la familia de genes RAS.
Recientemente dos nuevos estudios han aportado conocimientos adicionales relevantes sobre los genes de la familia RAS. Uno de ellos, presentado en el último Congreso de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO), es el estudio FIRE-3, un fase III que incluyó 592 pacientes con K-RAS exón 2 nativo a los que se randomizaba 1:1 a recibir tratamiento con FOLFIRI+cetuximab o FOLFIRI+bevacizumab5. En este ensayo se amplió el estudio de mutaciones a los exones 3 (codón 61) y 4 (codón 146) de K-RAS y a los exones 2 (codones 12 y 13), exón 3 (codones 59 y 61) y exón 4 (codones 117 y 146) de N-RAS, detectándose un 15% de pacientes, con tumores sin mutaciones en el exón 2 de K-RAS, portadores de alguna mutación en los nuevos codones estudiados, estas mutaciones determinaban la falta de respuesta al tratamiento con cetuximab. En los pacientes con K-RAS y N-RAS nativos observaron un aumento significativo de la supervivencia global cuando fueron tratados con cetuximab en primera línea.
En septiembre de 2013 se publicaron en The New England Journal of Medicine los resultados del ensayo PRIME, en el que se comparaba la eficacia de panitumumab+FOLFOX4 vs FOLFOX en primera línea, en función del estado mutacional de los genes RAS (K-RAS y N-RAS) y B-RAF6. En el ensayo se incluyeron 1.183 pacientes con cáncer colorectal metastásico a los que se estudiaron los exones 2 (codones 12 y 13), 3 (codón 61) y 4 (codón 117 y 146) de los genes K-RAS y N-RAS. El 17% de pacientes sin mutaciones en el exón 2 de K-RAS fueron portadores de alguna otra mutación en algún exón de K-RAS o N-RAS. Estos pacientes tampoco respondieron al tratamiento con panitumumab.
Panitumumab incluye en su ficha técnica la recomendación de ampliar el estudio del estado mutacional de los genes RAS en aquellos pacientes con tumores nativos para el exón 2 de K-RAS y se espera que en breve esta recomendación se incluya también en la ficha técnica de cetuximab.
La incorporación de estas nuevas evidencias a la práctica clínica supone un cambio en el algoritmo de estudio molecular de los pacientes con cáncer colorectal metastásico candidatos a tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR. Se propone un estudio secuencial de las mutaciones, tal como muestra el diagrama:
Bibliografía:
- Tejpar S et al. J Clin Oncol 2012;30:3570-3577.
- Amado RG et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-1634.
- Lièvre A et al. J Clin Oncol 2008;26:374-379.
- Allegra CJ et al. J Clin Oncol 27:2091-2096.
- Heinemann V et al. ASCO 2013, # 3506
- Douillard J et al. NEJM. 2013;369:1023-1034.
02 / 2014 / Natalia Rodón